Исследователи из Медицинской школы Университета Индианы обнаружили молекулярный «зажим» в специфическом для мужчин комплексе белок-ДНК, мутация которого вызывает изменение пола. Генетическая мутация — синдром Свайера — приводит к формированию женского фенотипа при мужском генотипе.
В своей работе ученые исследовали ген SRY, который кодирует специальный белок — транскрипционный фактор, инициирующий развитие мужской половой системы в эмбриональном периоде. Генетики обнаружили, что замена на одном из участков SRY (в положении 72) одной аминокислоты (тирозина) на другую (фенилаланин) нарушает работу всего белка и приводит к изменениям фенотипа.
Потеря одного атома в SRY, атома кислорода в критическом тирозине, снижает устойчивость мужского развития.
Майкл Вайс, доктор медицинских наук и соавтор исследования
Две аминокислоты отличаются только одним атомом кислорода, отмечают авторы работы. Кроме того, области, в которой была открыта аномалия, ранее не уделялось внимание поскольку она непосредственно не взаимодействует ДНК в процессе транскрипции. Однако исследователи обнаружили, что тирозин в положении 72 обеспечивает работу кинетического зажима, опосредованного водой, продлевая время «взаимодействия» фактора транскрипции с молекулой ДНК.
Принцип активации мужского развития (сверху) и связывание белка SRY c ДНК с помощью воды (снизу). Изображение: Indiana University School of Medicine
С помощью молекулярного моделирования исследователи показали, что при нормальной работе белка SRY молекула воды закреплена тирозином в качестве моста к ДНК. Эта связь удерживается всего тысячу пикосекунд, но на место ушедшей молекуле воды тут же приходит другая, восстанавливая соединение. Замена аминокислоты приводит к дестабилизации связи и нарушению транскрипции генов, отвечающих за мужское развитие.
У девочек с XY-хромосомами из-за синдрома Свайера отсутствуют функциональные яичники, и они подвержены риску развития редких форм рака с ранним началом. Распознавание этого синдрома важно для хирургического удаления половых желез до начала онкологии. Понимание того, как работает механизм, вызывающий генетическое нарушение, улучшит диагностику и своевременное лечение, полагают авторы работы.
