Исследователи из Колумбийского университета изучили работу мембранного белка LRP2, встречающегося в клетках почек и мозга человека и отвечающего за транспорт веществ. Анализ показал, как крошечному белку удается преодолевать множество клеточных мембран, чтобы доставить свой груз. Результаты исследования открывают новые фармацевтические подходы для лечения хронической болезни почек, болезни Альцгеймера и других заболеваний.
Как правило, LRP2 находится на поверхности клеточной мембраны, ожидая возможности поймать проходящую мимо молекулу. После связывания белка с молекулой клетка поглощает часть своей поверхности, содержащую белок, образуя внутренний пузырь, называемый эндосомой. Затем LRP2 высвобождает молекулу внутри клетки, и эндосома переносит белок обратно на поверхность.
Принцип работы белка LRP2 внутри и вне клетки. Анимация: A. Fitzpatrick, A Beenken, L. Shapiro, Columbia’s Zuckerman Institute
Чтобы понять, как устроен этот «паром», исследователи собрали образцы белка LRP2 из 500 почек мышей. Они поместили часть белка в раствор с уровнем pH 7,5, что соответствует внеклеточному пространства, а часть — в раствор, имитирующий эндосомы, с pH 5,2. С помощью криоэлектронного микроскопа они сделали снимки белков, а затем соединили их вместе на компьютере, создав трехмерные карты белка как в открытых, так и в закрытых образованиях.
Трехмерная модель показывает, что белок трансформируется из более открытой структуры при почти нейтральном уровне рН вне клетки в скомканную форму при кислом рН внутри клетки. Эти изменения формы позволяют LRP2 захватывать молекулы снаружи клетки и высвобождать их внутри нее. Исследователи предполагают, что заряженные атомы кальция удерживают белок открытым при внеклеточном рН. Но когда pH падает из-за поступления ионов водорода в эндосому, последние вытесняют кальций, заставляя белок сокращаться.
Открытое и закрытое состояние белка LRP2. Изображение: Andrew Beenken et al., Cell
Когда белки LRP2 не содержат мутаций, им удается поддерживать молекулярный баланс, например, в крови и тканях мозга, отмечают авторы исследования. Но когда в огромной молекулярной анатомии LRP есть даже крошечные изменения, эти белки способствуют развитию заболеваний.
Нарушение в работе белка в почках могут вызвать хроническую болезнь почек, синдром Донне-Барроу и ряд смертельных нефрологических состояний у новорожденных. Нарушения в мозге способствует развитию болезни Альцгеймера. Понимание того, как работает этот сложный молекулярный механизм поможет в лечении различных заболеваний, считают ученые.
