Предыдущие исследования показали, что хорошее настроение или депрессия связаны с уровнем эстрадиола — основной формой эстрогена в репродуктивном возрасте. У женщин в пременопаузе с депрессией наблюдались более низкие уровни эстрадиола, но причина корреляции была неизвестной. Ученые провели исследование, потому что их заинтересовало одно наблюдение — уровень эстрадиола в крови женщин в пременопаузе с депрессией был примерно на 43% ниже нормы. Эстрадиол попадает в кишечник после метаболизма в печени, а затем, частично, реабсорбируется обратно в кровь. Исследователи проследили путь от образцов с низким содержанием крови обратно к кишечнику.
Они собрали образцы кишечной микробиоты у женщин в пременопаузе с депрессией и без нее. Тесты показали, что в течение 2 часов эстрадиол разлагается в кишечнике женщин с депрессией на 77,8% и только на 19,3% у субъектов без депрессии. Результаты намекают на то, что даже если обе организмы обеих групп женщин способны производить эстрадиол на здоровом уровне, что-то все равно вызывало или ускоряло его расщепление в среде микробиома.
Исследователи вводили «депрессивный» образец микробиома мышам. Они обнаружили снижение уровня эстрадиола в крови на 25% по сравнению с контрольной группой. Поведенческие эксперименты показали депрессивное поведение у мышей с более низким уровнем эстрадиола. В итоге, микробиота кишечника женщин в пременопаузе с депрессией снижала уровень эстрадиола в сыворотке у мышей и вызывала депрессивное поведение.
Чтобы понять причину явления, биологи изолировали потенциальный кишечный микроб, который может разлагать эстрадиол. Они посеяли лабораторные чашки с эстрадиолом в качестве единственного источника углерода и ввели кишечную микробиоту группы с депрессией. На чашке образовалась бледно-белая колония с нечеткими краями и гладкой поверхностью. Ученые выделили одну бактерию и идентифицировали ее как Klebsiella aerogenes.
K. aerogenes тестировали изолированно с эстрадиолом. После инкубации в течение пяти дней исследователи обнаружили, что 61,8% эстрадиола превратились в эстрон. Исследователи решили повторно протестировать мышей с выделенным микробом. На этот раз исследователи они использовали три группы мышей: контрольную, одну привитую K. aerogenes, и третью группу, также привитую бактерией, но получившую дополнительный антибиотик. Результаты подтвердили, что только K. aerogenes снижает уровень эстрадиола у мышей и вызывает депрессивное поведение. Кроме того, антибиотик цефотаксим облегчал депрессивное поведение у мышей.
Ученые секвенировали весь геном K. aerogenes и идентифицировали 3β-HSD, фермент, продуцируемый микробом, способный разлагать эстрадиол в эстрон. Новый эксперимент на мышах подтвердил, что рассматриваемый фермент функционирует так, как ожидалось. После того, как мышам вводили E. coli со встроенным геном, продуцирующим 3β-HSD, они наблюдали падение уровня эстрадиола (на 45%) и депрессивную активность мышей.
В итоге, ученые поняли, что распространенность K. aerogenes и 3β-HSD выше в микробиомах женщин в пременопаузе с депрессией по сравнению с женщинами без нее. Исследователи предполагают, что бактерии, разлагающие эстрадиол и ферменты 3β-HSD могут стать потенциальными мишенями для лечения депрессии у женщин в пременопаузе.
